Appesi alle lancette dell’orologio: i ritmi circadiani

Appesi alle lancette dell’orologio: i ritmi circadiani

di Marcello Guidotti

Nel diciottesimo secolo, in Europa vennero composti orologi formati da fiori: osservando quali fossero aperti e quali chiusi, era possibile leggere l’ora con un errore di circa 30 minuti (famoso è l’orologio dei fiori di Linneo, presentato nel 1735). Tuttavia, la disposizione dei fiori non lasciava molto spazio alla creatività in quanto doveva richiamare quella del quadrante di un orologio e così l’insieme soddisfaceva più la curiosità che l’estetica.

Di tutti i ritmi della natura, il più evidente è certamente l’ininterrotto avvicendarsi del giorno e della notte. Piante ed animali, da epoche remote, si sono adattati ad esso. Perché le piante possano vivere, le loro foglie devono schiudersi al Sole, e di notte devono ripiegarsi. Gli animali che cacciano o si alimentano di giorno, di notte riposano o riducono la loro attività; il contrario avviene se si procurano il nutrimento la notte. In realtà, sebbene il ritmo giornaliero sembra riflettersi esclusivamente nell’alternarsi del riposo e dell’attività, si manifesta con moltissimi cambiamenti non sempre evidenti.

La cronobiologia (dal greco crònos = tempo), nata nei primi anni ’50, è una branca della biologia ormai consolidata; tuttavia, è scarsamente recepita nella pratica medica. Questo avviene verosimilmente perché deve farsi spazio tra una corrente di pensiero piuttosto comune: quella della fissità del mezzo interno (omeóstasi) scoperta nel diciannovesimo secolo dal francese Claude Bernard (1783-1855).
Il nostro ambiente organico interno (composto di fluidi e tessuti) mantiene nel tempo l’uniformità di una miriade di componenti, con un’alterna ed intricata rete di stimolazioni e inibizioni, azioni e retroazioni: una minima variazione comporta un’immediata risposta. Sembrerebbe dunque inconciliabile l’idea che i fenomeni biologici abbiano un andamento non uniforme. Eppure, omeostasi e bioperiodicità non solo sono compatibili, ma cooperanti. Potremmo dire che i processi che regolano l’omeostasi operano seguendo la ritmicità degli eventi biologici.

I ritmi biologici, scoperti da Franz Halberg, seguono – in prima approssimazione – una curva sinusoidale, ossia una doppia curva che cresce fino ad un massimo (acrofase) e poi scende fino a un minimo, variando intorno ad un valore mediano che si chiama mesor. La doppia curva crescente, decrescente, poi nuovamente crescente e decrescente si completa in un periodo di tempo ben definito e caratteristico che può essere: un giorno (ritmi circadiani), una settimana (ritmi circasettani), un mese (ritmi circatrigintani), un anno (ritmi circannuali), e così via. In particolare, il ritmo circadiano, (dalle parole latine “circa” e “dies” = “ciclo di quasi un giorno”) è il componente fondamentale di quello che potremmo chiamare “orologio biologico”.

Gli esempi più evidenti di questo “orologio” sono il battito cardiaco, il ciclo mestruale femminile, la variazione della temperatura corporea durante il giorno, l’apertura e la chiusura di certi fiori rispettivamente all’alba e al tramonto, le migrazioni periodiche di alcune specie animali, ecc. Poiché alcuni di questi fenomeni hanno periodi approssimativamente coincidenti con quelli di altri fenomeni ciclici ambientali, quali l’alternarsi giorno-notte, i cicli stagionali, le fasi lunari, ecc., è abbastanza naturale cercare fra queste variabili una possibile relazione di causa effetto. Dunque, gli esseri viventi hanno anche una struttura temporale. Ed i fenomeni bioperiodici esistono a tutti i livelli di organizzazione, dagli eucarioti unicellulari ai pluricellulari tra cui l’uomo. All’interno degli organismi pluricellulari, si rileva un’attività ritmica a livello ultramicroscopico, subcellulare, cellulare, di tessuto, d’organo, di sistemi d’organi. Volendo, si possono individuare ritmi perfino a livello di una popolazione di individui e di sistemi ecologici (per esempio, le migrazioni).

In particolare, per i ritmi circadiani, più facili da controllare sperimentalmente, sono stati raccolti dati di laboratorio molto esplicativi. Negli esseri umani la temperatura corporea s’alza e s’abbassa di un grado o due con ciclo giornaliero, ed altrettanto fanno la pressione del sangue, l’attività ormonale e quella degli enzimi, e molti altri fattori.
L’idrocortisone è soggetto ad una secrezione basale costante nelle 24 ore, su cui si inscrive una fase impulsiva di primo mattino (intorno alle 8), mentre il minimo è notturno. In teoria, a seconda dell’ora in cui viene fatto il prelievo, si potrebbe essere classificati come ipersurrenalici o iposurrelanilici.
L’escrezione di adrenalina e noradrenalina con le urine ha il suo massimo (acrofase) verso mezzogiorno, quella del potassio intorno alle 14. Nel sangue, la proteinemia ha il suo livello massimo alle 15, l’insulina tra le 15 e le 16, l’azotemia e la potassiemia alle 21. Misurazioni che non tengano conto di tutto ciò sono dunque scarsamente attendibili. Così, già da quanto detto, si può ritenere che una migliore comprensione dei cicli circadiani e del loro funzionamento molecolare potrà sicuramente portare a terapie per la cura dei disturbi del sonno e altri disordini psichici.

Alimentazione e ritmi circadiani

I ritmi biologici riguardano anche l’alimentazione. Negli anni ’70, il gruppo di Franz Halberg dimostrò che fornendo ai topi (sebbene con evidenti limiti, quasi tutto quello che ci riguarda viene prima studiato sui topi) un solo pasto all’inizio del loro periodo diurno (equivale ad un nostro tardo pasto serale) la maggior parte muore, mentre alimentandoli allo stesso modo, ma all’inizio del periodo di buio, la maggior parte sopravvive. Dunque una corretta alimentazione non è solo costituita da ciò che mangiamo, ma anche da quando mangiamo (ed anche quando beviamo: perfino l’ebbrezza ha variazioni circadiane). Il nostro organismo ed in particolare il fegato, seguendo un determinato ritmo metabolico, nelle ore serali favorisce la glicogenesi (cioè fabbrica carboidrati), mentre al mattino favorisce la glicolisi (cioè; brucia tali zuccheri). Pertanto, un pasto glicidico di 2000 calorie assunto al mattino favorisce la perdita di peso, mentre lo stesso pasto di sera favorisce l’aumento di peso. Questa osservazione, sebbene poggi su basi scientifiche merita cautela: sarebbe certo azzardato modificare isolatamente uno dei tanti e vari aspetti del nostro comportamento, invece di modificarlo secondo una strategia ben ragionata e, soprattutto, globale. Infatti, col pressappochismo non si può fare dell’ingegneria cronobiologica: i ritmi circadiani di molti enzimi intestinali e perfino la distribuzione giornaliera dell’assunzione di cibo sono sotto il controllo dell’ipotalamo (v. glossario in fondo pagina), che à il nostro “cervello vegetativo” il quale non gradisce le brusche manipolazioni.

Esperimenti nelle grotte

A questo punto, è spontaneo chiedersi se tutto ciò avviene semplicemente perché le creature seguono l’aumentare e il diminuire della luce solare. E’ soltanto questione di adattamento al sonno di notte e alla veglia di giorno?
Se vivessimo in un luogo dove non c’è né giorno né notte, isolandoci in modo da non dover sottostare a pressioni sociali, avremmo libertà di scelta e potremmo adattarci a qualsiasi ritmo volessimo? Questo è un problema che riguarda gli astronauti delle missioni spaziali ed i ricercatori delle regioni polari.
Per verificarlo, alcuni volontari sono andati a vivere per mesi nel buio e nella solitudine di grotte profonde (v.riquadro). Durante la loro permanenza non avevano più modo di sapere se alla superficie fosse giorno o notte e, poiché erano privi di orologi, in breve perdevano la cognizione del tempo.

“Il 13 gennaio 1989, un’italiana, Stefania Follini, si rinchiuse per cinque mesi in una caverna del New Mexico che era completamente isolata allo scopo di simulare l’esperienza degli astronauti nei lunghi viaggi. L’abitazione della donna era costituita da una stanza cubica di plexiglas di circa 30 metri quadrati. Dormiva 10 ore e stava sveglia 20, secondo quanto riportato dal capo del gruppo di ricerca US/Italia. La Follini comunicava con l’esterno attraverso un personal computer con il quale svolgeva alcuni test di concentrazione e controllava l’attività cerebrale. I risultati mostravano che la concentrazione era maggiore durante le prime quattro settimane d’isolamento. Quando, a maggio è tornata in superficie, era convinta di essere stata sottoterra per due mesi. “ Complessità dei bioritmi

Il grafico (http://www.altrogiornale.org/www.e107/images/newspost_images/somme.gif ) mostra l’andamento del ritmo circadiano della pressione arteriosa umana. La curva di tipo sinusoidale che approssima i dati ottenuti sperimentalmente, è costituita dalla combinazione di tre curve sinusoidali (non mostrate in figura), di ampiezza diversa e sfasate tra loro, la cui interpretazione può fornire utili informazioni sui processi che regolano l’orologio biologico. In questo caso, la presenza di tre armoniche che permettono di ottenere il polinomio trigonometrico che meglio approssima i dati sperimentali, suggerisce che l’andamento circadiano della pressione arteriosa potrebbe essere legato alla concomitanza di tre o più fattori distinti. Ammesso che l’orologio biologico dipenda da fattori esterni, ecco una traccia per cercare d’individuarli.
Abbiamo detto che il ritmo circadiano dura 24 ore; tuttavia, gli animali terrestri derivano da antenati remoti vissuti nelle regioni fra la terra e il mare, e quindi sottoposte all’influsso delle maree. Così, oltre all’alternarsi della notte e del giorno – che insieme formano un ciclo di ventiquattr’ore – per quelle creature contava anche l’alzarsi e l’abbassarsi delle maree, che dipende non soltanto dalla rotazione della Terra, ma anche dal moto della Luna intorno al nostro globo. Quest’ultimo effetto allunga leggermente il ciclo, di modo che due alte maree e due basse maree si alternano non in ventiquattro, ma in venticinque ore. Instaurando un ritmo fondamentale di ventiquattro ore e mezza, molti aspetti della vita potevano facilmente adattarsi sia al ciclo notte-giorno (24 ore), sia a quello alta-bassa marea (23 ore). Gli organismi trasferitisi poi stabilmente sulla terra si sono volti interamente al ciclo notte-giorno: ma, in assenza di questo, alcune osservazioni dimostrerebbero che sembra riaffermarsi quello più antico vigente nelle regioni fra terra e mare.

Così, le foglie delle piante s’alzano e s’abbassano in un ciclo della durata di un giorno, che coincide con la venuta e la scomparsa del Sole. Questo è stato dimostrato con una macchina fotografica programmata in modo da scattare fotografie a intervalli di tempo costanti. Dei germogli fatti nascere al buio non mostrano cicli del genere, ma ne hanno la potenzialità: è sufficiente un’esposizione alla luce – una soltanto- per attivare il ritmo dell’alzarsi e abbassarsi delle foglie, e questo ritmo continua anche se la luce viene spenta di nuovo. Nel buio, il nuovo periodo varia da pianta a pianta, oscillando fra le 24 e le 26 ore, ma in presenza dell’effetto regolatore del Sole, si fissa sulle ventiquattr’ore. Ricorrendo alla luce artificiale, si possono instaurare cicli di lunghezza diversa. Ad esempio, uno di venti ore (dieci a luce accesa, e dieci a luce spenta). Le foglie allora si abbasseranno e si alzeranno a seconda dell’andare e venire della luce, ma una volta ripristinato il buio, torna a stabilirsi il vecchio ciclo di ventiquattr’ore.

Il ritmo giornaliero, anche in assenza di qualsiasi “stimolo” dall’esterno, permea tutta la vita. Tuttavia, l’orologio biologico non è privo di variazioni: non inizia a “battere” per tutti nello stesso momento. Ci sono gli individui “mattinieri” che si alzano allegri al canto dell’allodola e alla sera cominciano a provare sonnilenza; e i “nottambuli”, che la mattina si destano lentamente, ma sono attivi e brillanti a mezzanotte. In questi individui, non c’è una semplice diversità di abitudini, ma di biochimica. L’aumento della temperatura corporea, che può cominciare all’alba nei mattinieri, ha inizio invece intorno alle 10 nei nottambuli. Comunque, l’orologio biologico può essere “regolato”: chi inizia un lavoro notturno, e deve essere sveglio e attento per tutta la notte, dormendo di giorno, all’inizio ha difficoltà ad abituarsi; tuttavia, continuando per un certo tempo, il suo ritmo consueto si altera: la sua temperatura si alza ed i suoi ormoni entrano nella corrente sanguigna quando nelle altre persone la temperatura scende e la secrezione ormonale diminuisce.

Tuttavia, c’è un limite alle manipolazioni che possono essere tentate sull’orologio biologico. Lo ha dimostrato un esperimento con delle topoline. Queste, dopo il parto, si occupano attivamente dei nati per il periodo diurno di 12 ore, e li trascurano durante le 12 ore notturne. Anche se la luce viene lasciata accesa in perpetuo, le topoline continuano ad attenersi a questo ciclo circadiano di 24 ore. Se si dimezza il periodo, attuando un ciclo di 12 ore (sei di luce e sei di buio), le topoline cercano per un certo tempo di seguire la guida della luce e dell’oscurità, ma dopo un poco, ricadono nel ciclo circadiano, e nutrono i loro nati a periodi alterni di luce. Se poi il ritmo viene portato a sedici ore, otto di luce e otto di buio (questo ciclo non si adatta facilmente a quello circadiano, come quello di dodici ore in cui bastava ignorare un mezzo periodo), le topoline si disorganizzano sempre di più: i loro orologi biologici non si adattano. Anche quando l’adattamento è possibile, sembra che ci sia sempre uno scotto da pagare. Se, per esempio, prendiamo un gruppo di topolini e li facciamo vivere in un ciclo di 12 ore di luce e 12 di buio (questo rientra nel ritmo circadiano), la colonia se la cava agevolmennte. Se poi, ad un certo momento, teniamo la luce accesa (o spenta) per 24 ore di séguito, il ritmo circadiano continua: ma adesso è notte quando l’orologio biologico dei topi dice che è giorno, ed è giorno quando esso dice che è notte. Col tempo, i topi si adattano.

Il ritmo delle variazioni della pressione sanguigna, della temperatura e delle variazioni ormonali si sposta a poco a poco, e quindi tutto riprende in modo normale. Se si fa un’altra inversione, i topolini si adattano di nuovo.
Questo comportamento è stato séguito con due gruppi di topi: il primo gruppo viveva secondo un ritmo circadiano costante, senza spostamenti giorno-notte; il secondo gruppo, era sottoposto ad una serie di spostamenti, uno per settimana. Risultò che i topolini vissuti secondo il ciclo normale hanno un’esistenza media di 94,5 settimane, invece quelli sottoposti alle variazioni vivono in media 88,6 settimane. Questo suggerisce che l’adattamento dell’orologio biologico è stato così debilitante da tradursi in una diminuzione della vita media.

L’alternarsi della notte e del giorno è dunque un fattore importante per la regolazione dell’orologio biologico, ma questa regolazione non è mantenuta soltanto dalla vista. La maggior parte degli studiosi esclude questo tipo di dipendenza e ritiene invece che tali fenomeni ritmici siano endogeni, cioé regolati da una sorta di orologio interno di natura genetica. Alcuni topolini resi ciechi subito dopo la nascita hanno conservato il ritmo circadiano preciso come quello dei topi normali. Tuttavia, l’alternarsi della luce e del buio potrebbe comunque influenzare, in un modo che ancóra non conosciamo, una qualche porzione del cervello.

Probabilmente è interessata la ghiandola pineale (v. glossario in fondo pagina), una struttura molto piccola rispetto alla massa cerebrale. In certi rettili, tale ghiandola è particolarmente sviluppata, e la sua struttura sembra simile a quella dell’occhio. Lo è particolarmente nel tuatara(2), l’ultima specie sopravvissuta dell’ordine dei Rhynocephalia. Questo rettile (simile ad una lucertola, ma che non è una lucertola), si può trovare ancora in alcune isole della Nuova Zelanda, dove è rigorosamente protetto dalle autorità. Il suo “occhio pineale”, un piccolo rigonfiamento coperto di pelle alla sommità del cranio, è molto prominente nei primi sei mesi dopo la nascita ed è appunto sensibile alla luce.

La ghiandola pineale, sensibile alla radiazione elettromagnetica, secerne melatonina, in risposta alla comparsa e scomparsa della luce del giorno: alla notte dimisnuisce e di giorno aumenta. Questo ritmo circadiano è il regolatore delle ghiandole endocrine e degli organi del corpo: determina l’aumento del tasso di glucosio nel sangue, il volume di urina, il variare della pressione arteriosa, quello della temperatura corporea, la variabilità dei valori proteinici, degli elettroliti, del valore di ionizzazione dei fluidi corporei. Il problema è che la ghiandola pineale, nei mammiferi, non è alloggiata sotto un velo di pelle alla sommità del cranio, ma è situata profondamente nella massa cerebrale. Così si pone il problema se la luce possa stimolarla in queste condizioni, o piuttosto se si debba considerare qualche altro fattore.

Dopo tutto, i ritmi circadiani, una volta attivati continuano regolarmente anche nella luce o nell’oscurità ininterrotte. Esiste qualcosa di diverso dalla luce, ma che possiede un ritmo analogo?
E’ stata proposta l’ipotesi dei raggi cosmici, o meglio nelle radiazioni secondarie prodotte nell’atmosfera dall’urto con i raggi cosmici. Questi investono la Terra in maniera uniforme, e in ogni momento del giorno e della notte; ma non ci raggiungono in modo altrettanto uniforme. Subiscono infatti l’influsso del campo magnetico terrestre, che a sua volta è influenzato dai flussi di particelle che raggiungono la Terra provenienti dal Sole (il cosiddetto “vento solare”). Questo significa che le radiazioni cosmiche crescono e decrescono secondo un proprio ritmo specifico. Potrebbe essere questo uno degli elementi regolatori, dato che la ghiandola pineale, sepolta nel cervello, è schermata dalla luce ma non dalle radiazioni cosmiche penetranti. In conclusione, l’orologio biologico è regolato da una serie di fattori non completamente individuati (la luce, i raggi cosmici, o altro) tramite l’azione di qualche organo (la ghiandola pineale e la ghiandola pituitaria). Essi non sono altro che un’espressione dell’evoluzione nel suo incessante processo adattativo.

Aspetti pratici

In natura, il moto di rotazione della Terra resta costante, e l’alternarsi del giorno e della notte è sempre eguale ed al di là di ogni possibile interferenza umana: ma questo soltanto se si resta sempre sullo stesso punto del globo, o ci si limita a spostamenti verso Nord o verso Sud, cioè lungo il medesimo meridiano.
Se, invece, vi mettete a viaggiare verso Est o verso Ovest, e lo fate rapidamente, allora cambiate ora del giorno. Se vi imbarcate per New York a bordo di un aereo di linea, potreste atterrarre all’ora in cui molti newyorkesi si svegliano, ma nello stesso momento il vostro orologio biologico vi dirà che è ora di andare a letto. Dopo tutto, quando sono le 6 di mattina a New York, e mezzanotte in Italia. Gli uomini d’affari soffrono le difficoltà dell’adattare la propria attività personale a quella delle persone dei Paesi in cui si recano. Questo adattamento forzato produce un affaticamento noto come “stress da jet”, che riguarda soprattutto il personale di volo, che attraversa vari fusi orari. Questo continuo interferire con i loro ritmi circadiani limita la loro efficienza e potrebbe essere nocivo per la salute. Per questa ragione, le compagnie aeree raccomandano a loro personale viaggiante di riposare fra un volo e l’altro.

Anche quando al ritmo circadiano si consente di fluire indisturbato, una creatura non è sempre identica a sé stessa in differenti punti del ritmo. A seconda se i cambiamenti chimici eccitino o deprimano, aumenta o diminuisce la sensibilità agli stimoli, sia fisici che chimici. Quando un topo si trova in un punto del suo ritmo in cui per natura prova sonnolenza, i suoi sensi sono ottusi, e la reazione al rumore è ridotta: per esempio, un suono forte e improvviso avrà su di lui un effetto limitato. Quando invece il ritmo lo porta ad essere attivo ed all’erta, il suo udito è più sensibile e più rapide le sue reazioni. Analogamente, la sensibilità dei topi all’esposizione ai raggi X varia insieme con il ritmo circadiano, ed una dose che ad una certa ora provoca semplicemente malessere, ad un’altra può uccidere. Una dose di amfetamine che in una determinata ora ha ucciso il 78 per cento delle cavie, in un’ora diversa ne ha ucciso soltanto l’8 per cento.

Chiaramente, questi risultati hanno notevoli applicazioni in medicina. Sarebbe consigliabile studiare il ritmo circadiano di chiunque debba sottoporsi ad una terapia. Somministrando i medicamenti nel periodo più opportuno, secondo l’orologio biologico, potrebbe esserne sufficiente una dose minore ogni volta, riducendo l’entità degli eventuali effetti collaterali. Si è infatti scoperto che alcuni farmaci hanno effetti e tossicità diversi a secondo dell’ora in cui vengono assunti. Per esempio, l’Adriamicina alle 6 am riduce fortemente gli effetti collaterali e lo stesso avviene per il Cisplatino se somministrato nel tardo pomeriggio.

Glossario minimale

GHIANDOLA PINEALE: piccola ghiandola a secrezione endocrina (riversa il suo prodotto direttamente nel sangue) che si trova proprio al centro del cervello tra lobo destro e lobo sinistro. Secerne la melatonina (=N-acetyl 5-methoxytriptamina): è un ormone che nei vertebrati inferiori provoca l’aggregazione del pigmento nei melanofori tramite l’esposizione della pelle alla luce. Negli esseri umani sembra avere un ruolo fondamentale nei ritmi circadiani.

GHIANDOLA PITUITARIA: ghiandola endocrina, anche denominata ipofisi, sita alla base del cervello, la quale produce diversi ormoni con funzioni regolatorie del metabolismo corporeo. La parte anteriore di questa ghiandola produce i seguenti ormoni:

*ormoni adrenocorticotropi (ACTH), che stimolano la corteccia surrenale; Inoltre, manifestano una spiccata azione sia sul metabolismo proteico che su quello glucidico e su quello idrico; *ormone della crescita (GH), che promuove un aumento delle dimensioni corporee;
*ormone prolattina o luteotropico (LTH), che stimolano la produzione di latte e l’attività funzionale del corpo luteo nelle ovaie;
*ormone luteinizzante (LH), che stimola la produzione di ormoni nelle gonadi (testicoli e ovaie);
*ormoni follicolo-stimolanti (FSH), stimolano la secrezione follicolare nelle ovaie e la spermatogenesi nei testicoli; *ormone Tireotropo (TSH), che regola le funzioni della ghiandola tiroidea.

Copyright Marcello Guidotti, 2002
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1G. Germanò, S. Damiani (1990) Peri-awakening rise of blood pressure revisited: a linear “speed” of increase in unit time. Sta in: Chronobiology: Its role in Clinical Medicine, General Biology and Agriculture, part A, 273-282. Wiley-Liss.Inc. 2La foto del tuatara è tratta dal sito: http://mtbruce.doc.govt.nz/tuatara.htm

Fonte: www.nemesi.net/circadiani.htm